Общая информация

Белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном (ПТГрП)*3, представляет собой семейство белковых гормонов, продуцируемых различными тканями организма и в основном связанных с гиперкальциемией злокачественных новообразований.

ПТГрП*1 чаще всего используется у пациентов с гиперкальциемией, подавлением ПТГ и подозрением на злокачественное новообразование.

ПТГрП обнаруживается на уровнях выше референтного диапазона у пациентов со злокачественной гиперкальциемией с различной частотой в зависимости от типа опухоли. Он наиболее часто встречается при гиперкальциемии у пациентов с солидными опухолями и выше нормы у 85% таких пациентов с опухолями молочной железы, 70% пациентов с опухолями легкого и почечного происхождения и 27% пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта. тракт.

Паратиреоидный гормон (ПТГ), такой как фактор, ответственный за синдром злокачественной гиперкальциемии, впервые был предложен Олбрайт  ¹В 1940-х гг. , следствие почечно-клеточного рака На основании клинических наблюдений у одного пациента с гиперкальциемией. Олбрайт предположил, что клинический синдром у его пациента был подобен синдрому первичного гиперпаратиреоза и что наиболее вероятное объяснение связано с ПТГ-подобным фактором, продуцируемым опухолью. Это мышление продолжалось в течение следующих 40 лет, а в 1960-х и 1970-х годах, с обнаружением ПТГ и разработкой антисывороток и иммуноанализов, поиск ПТГ наряду с солидными опухолями. Это исследование имело серьезные отрицательные результаты, за исключением некоторой путаницы, вызванной оригинальной антисывороткой, используемой RIA для идентификации ПТГ, и некоторые исследователи сообщили, что ПТГ или, по крайней мере, ПТГ-подобные молекулы продуцируются опухолями, связанными со злокачественными новообразованиями». ref-4-1″ class=”xref-bibr” href=”https://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672#ref-4″> Оглядываясь назад, этот анализ может плохо распознал родственный ПТГ пептид (ПТГрП), который тесно связан с нативным ПТГ на своем N-конце.

В 1980-х годах было установлено, что пациенты со злокачественной гиперкальциемией часто имеют повышенный нефрогенный цАМФ, а также имеют циркулирующий фактор, повышающий активность аденилатциклазы в культивируемых костных клетках или почечных мембранах. Это сделало PTH, но явно не PTH. Таким образом, был сделан вывод, что вместо природного ПТГ опухолью, ассоциированной с гиперкальциемией, вырабатывается ПТГ-подобный фактор. В конце 1980-х активное начало, ответственное за этот синдром, было идентифицировано как PTHrP, пептид, продуцируемый опухолями, имеющий близкую гомологию с PTH по своей N-концевой последовательности. Фактически было обнаружено, что ПТГрП возникает после дупликации гена ПТГ, после чего оба генных продукта эволюционировали независимо как две молекулы с различной структурной сложностью и механизмами контроля. Несмотря на эти различия, ПТГрП оказывает клеточное действие посредством связывания и активации рецептора, который он разделяет с ПТГ, рецептором ПТГ 1 типа.

В 1990-х годах другие наблюдения ПТГрП показали, что он был связан не только с плоскоклеточным раком и другими опухолями, связанными с синдромом гумо-гиперкальциемии злокачественных новообразований, но также с раком молочной железы, и действительно в некоторых моделях рак молочной железы связан с остеолизом.

Регуляция продукции ПТГрП злокачественными клетками представляет огромный интерес. Почему некоторые раковые клетки экспрессируют физиологически важный пептид в хрящевых клетках ростовой пластинки? В пластинке роста PTHrP регулируется путем Hedgehog и семейством транскрипционных медиаторов Gli. Мы считаем, что аналогичные механизмы, хотя и немного более сложные, также задействованы при раке. Было обнаружено, что в солидных опухолях, связанных с экспрессией PTHrP, транскрипция PTHrP управляется членами семейства Gli, сходными с таковыми в развивающейся пластинке роста. Раковая клетка использует часто бездействующий путь развития Hedgehog, важный в эмбриональной жизни, для увеличения экспрессии PTHrP, инициации резорбции кости и создания очага метастазирования в кости. Процесс управляется TGF-β, который высвобождается в микроокружение кости при резорбции кости, поскольку он является наиболее распространенным фактором роста в костном матриксе. Это добавляет еще один уровень понимания порочного круга между опухолевыми клетками и остеокластами в микроокружении кости при метастатическом раке.Таким образом, TGF-γ, высвобождаемый в результате резорбции кости в микроокружении кости, индуцирует экспрессию PTHrP и резорбцию кости, стимулируя экспрессию Члены семьи Гли на пути ежа. Резорбция кости способствует росту опухолевых клеток и высвобождению активного ТФР-γ из костного матрикса.

Патологические роли ПТГрП. ПТГрП является основным фактором онкологического заболевания костей, ответственным за гуморальную гиперкальциемию злокачественных новообразований и локализованный остеолиз. В последнем случае серьезная потеря костной массы инициируется и запускается «порочным кругом», тем самым стимулируя резорбцию опухолевого ПТГрП остеокластами. Последующее высвобождение костных факторов роста стимулирует рост опухоли и экспрессию ПТГрП опухолевыми клетками.

Поэтому ПТГрП представляет собой очень интересную молекулу. Происходящий из того же предкового гена, что и ПТГ, он играет ограниченную физиологическую роль в регуляции роста хрящей в развитии длинных костей в эмбриональном и раннем постнатальном периоде. Она не играет важной физиологической роли в наших знаниях о взрослой жизни; тем не менее, он играет важную патологическую роль в опосредовании разрушения костей и гиперкальциемии некоторыми опухолями, которые учатся активировать путь развития hedgehog и экспрессировать PTHrP, позволяя опухолевым клеткам создавать «безопасную гавань» в форме метастазов в кости. . По мере того, как наши знания об этом интригующем процессе, посредством которого рак разрушает кость, растут, становится очевидным, что успешные фармакологические методы лечения направлены на ограничение экспрессии ПТГрП или что его эффекты потенциально полезны для пациентов с запущенным раком.

Почему требуется пептид, связанный с ПТГ (PTHrp)?