معلومات عامة
البروتين المرتبط بهرمون الغدة الجار درقية (PTHrP) * 3 هو عائلة من الهرمونات البروتينية تنتجها أنسجة مختلفة في الجسم وترتبط في الغالب بفرط كالسيوم الدم الناتج عن الأورام الخبيثة.

يستخدم PTHrP * 1 بشكل شائع في مرضى فرط كالسيوم الدم الذين يعانون من انخفاض هرمون الغدة الدرقية المشتبه به والأورام الخبيثة المشتبه بها.

تم العثور على PTHrP في مستويات أعلى من النطاق المرجعي في المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم الخبيث مع تواتر متفاوت حسب نوع الورم. هو الأكثر شيوعًا في فرط كالسيوم الدم في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة وهو أعلى من النطاق المرجعي في 85 ٪ من هؤلاء المرضى المصابين بأورام الثدي ، و 70 ٪ من أولئك الذين يعانون من أورام من أصل الرئة والجهاز الكلوي ، و 27 ٪ من أولئك الذين يعانون من أورام الجهاز الهضمي المسالك.

هرمون الغدة الجار درقية ( PTH ) ، مثل العوامل المسؤولة عن متلازمة فرط كالسيوم الدم الخبيث ، اقترحه أولبرايت ¹ في الأربعينيات ، نتيجة لسرطان الخلايا الكلوية بناءً على الملاحظات السريرية لمريض واحد مصاب بفرط كالسيوم الدم. اقترح أولبرايت أن المتلازمة السريرية في مريضه كانت مشابهة لتلك الخاصة بفرط نشاط جارات الدرقية الأولي وأن العامل الشبيه بالهرمون PTH الذي ينتجه الورم هو المسؤول عن التفسير الأكثر ترجيحًا. استمر هذا التفكير على مدار الأربعين عامًا التالية ، وفي الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ، مع اكتشاف الهرمون PTH وتطوير مضادات ومقايسات مناعية ، والبحث عن الهرمون PTH جنبًا إلى جنب مع الأورام الصلبة. كان لهذا البحث نتائج سلبية كبيرة ، بصرف النظر عن بعض الارتباك الناجم عن المصل الأصلي المستخدم من قبل RIA لتحديد PTH ، وأفاد بعض الباحثين أن PTH – أو على الأقل جزيئات تشبه PTH – ينتج عن الأورام المرتبطة بالورم الخبيث. ref-4-1 “class =” xref-bibr “href =” https://jasn.asnjournals.org/content/19/4/672#ref-4 “> في وقت لاحق ، قد تحتوي هذه التحليلات التعرف بشكل سيئ على الببتيد المرتبط بـ PTH ( PTHrP ) ، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ PTH الأصلي في نهايته N-terminal.

تم تحديد الحالة في الثمانينيات من القرن الماضي وهي أن المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم الخبيث غالبًا ما يكون لديهم زيادة في cAMP كلوي ولديهم أيضًا عامل دائري يزيد من نشاط إنزيم الأدينيلات في خلايا العظام أو أغشية الكلى المزروعة. لقد فعلت PTH ولكن من الواضح أنه لم يكن PTH. وبالتالي ، تم الاستنتاج أنه بدلاً من الهرمون الجارعي الطبيعي ، يتم إنتاج عامل مشابه لـ PTH بواسطة الأورام المرتبطة بفرط كالسيوم الدم. في أواخر الثمانينيات من القرن الماضي ، تم تحديد المبدأ النشط المسؤول عن هذه المتلازمة على أنه PTHrP ، وهو ببتيد تنتجه الأورام ذات التماثل الوثيق مع PTH في تسلسلها الطرفي N. في الواقع ، وجد أن PTHrP ينشأ بعد ازدواج الجينات لـ PTH ، وبعد ذلك تطور كلا المنتجين الجينيين بشكل مستقل كجزيئين لهما تعقيدات هيكلية وآليات تحكم مختلفة. على الرغم من هذه الاختلافات ، فإن PTHrP يمارس تأثيرات خلوية من خلال ربط وتفعيل المستقبل الذي يشترك فيه مع مستقبل PTH من النوع 1 ، PTH.

في التسعينيات ، أشارت ملاحظات أخرى لـ PTHrP إلى أنه مرتبط ليس فقط بسرطان الخلايا الحرشفية والأورام الأخرى المرتبطة بمتلازمة فرط كالسيوم الدم العضلي للأورام الخبيثة ، ولكن أيضًا بسرطان الثدي ، وفي الواقع في بعض النماذج المصابة بسرطان الثدي. كان مسؤولاً عن انحلال العظم المصاحب. </ p>

بعد تحديده واستنساخه الجزيئي في أواخر الثمانينيات ، تحول الانتباه إلى الدور الفسيولوجي لـ PTHrP. أظهرت دراسات الفئران الجينية ، التي استخدمت على نطاق واسع في منتصف التسعينيات لتوصيف الأدوار الفسيولوجية للجزيئات في بيولوجيا العظام ، أن PTHrP كان مسؤولاً عن تكوين العظام داخل الغضروف الطبيعي وتكاثر الغضاريف المتحكم به في لوحة النمو. تقوم الخلايا الغضروفية والخلايا الغضروفية بتوليف PTHrP في نهايات الغضروف وتموت في لوحة النمو. يثبط PTHrP تمايز الخلايا الغضروفية ، وبالتالي يؤخر ظهور الخلايا الغضروفية الضخامية بعد التخلل. يتم التحكم في تعبير PTHrP في لوحة النمو بواسطة القنفذ الهندي ووسطاء المصب في عائلة Gli عبر علاقة ردود فعل سلبية. تحد عائلات Gs و Gg لبروتينات G غير المتجانسة من تأثيرات PTHrP على الخلايا الغضروفية عن طريق قمعها بواسطة مثبط cyclin-cdk المصب p57 وعامل النسخ Sox9 للحفاظ على تكاثر الخلايا الغضروفية. يبدو أن تأثيرات PTHrP على صفيحة النمو تخدم دورها الفسيولوجي الأساسي.

لقد ثبت أن PTHrP يلعب دورًا محليًا في وظيفة بانيات العظم العادية. ينتج عن استئصال بانيات العظم للـ PTHrP في الفئران هشاشة العظام وضعف تكوين العظام مما يوحي بوظيفة paracrine. لذلك ، يمكن لـ PTHrP تنظيم تمايز ونشاط بانيات العظم (وربما ناقضة العظم) الطبيعي في بانيات العظم ، ويتم تطوير PTHrP كعامل ابتنائي محتمل لهشاشة العظام مع تأثيرات محفزة للعظام مماثلة لتلك الخاصة بـ PTH. كما أن لديها أدوارًا أخرى من النوع الخلوي المحلي ذات أهمية غير مؤكدة ، بما في ذلك الثدي والمثانة والرحم والعضلات الملساء الوعائية وبصيلات الشعر والجلد. كما يضمن نقل الكالسيوم من الأم إلى الجنين عبر المشيمة. تم وصف أجزاء متعددة من PTHrP مع أنشطة بيولوجية ، ولكن لم يتم تأكيد أي منها على أنها إما فسيولوجية أو مهمة في الجسم الحي </ em> ولا تزال مثيرة للجدل وتظل موضوعًا للبحث. </ p>

مع الملاحظات التي تشير إلى أن PTHrP يلعب دورًا مهمًا في فرط كالسيوم الدم الخلطي للأورام الخبيثة وانحلال العظم الموضعي المرتبط بالسرطان النقيلي ، تغيرت مفاهيم فرط كالسيوم الدم لمتلازمة الورم الخبيث بشكل ملحوظ. حتى منتصف التسعينيات ، كان يُعتقد أن فرط كالسيوم الدم الخلطي الناتج عن الأورام الخبيثة يرجع إلى عامل منتشر (مثل PTHrP) وكان يُعتقد أن انحلال العظم الموضعي ناتج إما عن السيتوكينات المحلية أو من التأثيرات المباشرة للخلايا السرطانية التي تسبب تدميرًا موضعيًا للعظام. مع ملاحظة أن PTHrP قد يكون مسؤولاً عن كلتا المتلازمتين ، على الأقل في العديد من المرضى ، قد يحدث فرط كالسيوم الدم الناتج عن الأورام الخبيثة عندما يتم إنتاج بعض الورم بشكل مفرط (وبالتالي يتسبب في فرط كالسيوم الدم الخلطي) ولكن في حالات أخرى عندما تنتج عن خلايا الورم النقيلي في البيئة المكروية للعظام ويؤدي إلى نقائل العظام الحالة للعظم. يعمل كعامل محلي عند حدوثه </ p>

متلازمات الورم المرتبطة بإنتاج PTHrP

على الرغم من أن PTHrP و PTH يشتركان في نفس المستقبلات ، إلا أن هناك اختلافات بين متلازمات فرط كالسيوم الدم الخلطي للأورام الخبيثة وفرط نشاط جارات الدرقية الأولي. في حالة فرط كالسيوم الدم الخلطي الناتج عن الأورام الخبيثة ، يتم قمع تكوين العظام ويعاني المرضى من قلاء استقلابي بدلاً من الحماض المفرط الكلور. بالإضافة إلى ذلك ، يتم زيادة تركيزات مصل 1،25-ديهيدروكسي فيتامين د ₃ في فرط نشاط جارات الدرقية الأولي وقمعها في السرطان. أسباب هذه الاختلافات غير معروفة ، ولكن قد تكون بسبب عوامل أخرى تنتج بالاشتراك مع PTHrP في فرط كالسيوم الدم الخلطي للأورام الخبيثة.

ترتبط متلازمات السرطان الأخرى بزيادة PTHrP. من المحتمل أن يكون الدنف الأهم من ذلك ، والذي سلط الضوء عليه أوغاتا وزملاؤه. يسبب فرط كالسيوم الدم الخلطي للأورام الخبيثة تراكم الببتيدات أوريجينيك مثل الببتيد العصبي Y في النواة المقوسة في منطقة ما تحت المهاد ، ويتم تقليل كل من الدنف والـ mRNA لهذه الببتيدات عن طريق العلاجات المضادة لـ PTHrP. لا يزال من غير الواضح ما إذا كان الدنف ناتجًا بشكل مباشر عن PTHrP أم أنه ناتج عن زيادة عبء الورم في نخاع العظام.

نظرًا لأن PTHrP عامل مهم في التسبب في هذه المتلازمات الشائعة المرتبطة بالأورام الخبيثة ، فقد بذلت محاولات مختلفة لمنع نشاطه البيولوجي. كان أحد الأساليب هو تطوير الأجسام المضادة المعادلة لـ PTHrP بناءً على الدراسات قبل السريرية التي أظهرت أن الأجسام المضادة المعادلة تقلل من الكالسيوم في الدم وتقلل من ورم خبيث في العظام في النماذج قبل السريرية. تم استخدام جزيئات صغيرة تمنع نسخ PTHrP في الثانية. حددنا جزيئات صغيرة معينة تمنع نسخ PTHrP بواسطة الخلايا السرطانية. تم تحديد هذه الجزيئات ، وهي مضادات الأيض وتحتوي على 6-ثيوغوانين ، في تحليل فحص قائم على الخلايا ووجد أنها تقلل انحلال العظم وانخفاض الكالسيوم في المصل في النماذج قبل السريرية لورم خبيث في العظام وفرط كالسيوم الدم. والثالث هو تطوير مضادات PTHrP التي ترتبط بمستقبل PTH ، لكن هذا لم يؤد إلى علاجات ناجحة حتى الآن. تشمل الاحتمالات الأخرى مقاربات جزيئية صغيرة لتثبيط إشارات PTHrP في الخلايا السرطانية.

يعد تنظيم إنتاج PTHrP بواسطة الخلايا الخبيثة ذا أهمية قصوى. لماذا تُعبِّر بعض الخلايا السرطانية عن ببتيد مهم فسيولوجيًا في الخلايا الغضروفية لصفيحة النمو؟ في لوحة النمو ، يتم تنظيم PTHrP بواسطة مسار القنفذ وعائلة Gli من وسطاء النسخ. نعتقد أن آليات مماثلة ، وإن كانت أكثر تعقيدًا بعض الشيء ، متورطة أيضًا في السرطان. في الأورام الصلبة المرتبطة بتعبير PTHrP ، وجد أن نسخ PTHrP مدفوع من قبل أفراد عائلة Gli المماثل لتلك الموجودة في لوحة النمو النامية. تستخدم الخلية السرطانية مسار القنفذ النمائي الخامل غالبًا ، وهو أمر مهم في الحياة الجنينية ، لزيادة تعبير PTHrP ، وبدء ارتشاف العظام ، وإنشاء nidus لورم خبيث في العظام. تتم العملية بواسطة TGF-، والذي يتم إطلاقه في البيئة المكروية للعظام عند إعادة امتصاص العظم لأنه عامل النمو الأكثر وفرة في مصفوفة العظام. يضيف هذا مستوى آخر من الفهم للحلقة المفرغة بين الخلايا السرطانية وناقضات العظم في البيئة المكروية للعظام في السرطان النقيلي ، وبالتالي ، فإن TGF-الذي تم إطلاقه نتيجة لارتشاف العظام في البيئة المكروية للعظام يحفز تعبير PTHrP وامتصاص العظم ، مما يحفز التعبير عن أفراد عائلة Gli في مسار القنفذ. يسهل ارتشاف العظام نمو الخلايا السرطانية وإطلاق TGF-النشط من مصفوفة العظام.

</ a >

الأدوار المرضية لـ PTHrP. PTHrP هو عامل رئيسي في أمراض العظام المرتبطة بالسرطان المسؤولة عن فرط كالسيوم الدم الخلطي للأورام الخبيثة وانحلال العظم الموضعي. في الحالة الأخيرة ، يبدأ فقدان العظام الحاد ويحفزه عن طريق “حلقة مفرغة” ، وبالتالي تحفيز ارتشاف ترقق العظم الناتج عن الورم. يحفز الإطلاق اللاحق لعوامل النمو المشتقة من العظام نمو الورم والتعبير عن PTHrP بواسطة الخلايا السرطانية.

PTHrP هو جزيء مثير جدًا للاهتمام. مشتق من نفس الجين السلفي مثل PTH ، له دور فسيولوجي محدود لتنظيم نمو الغضروف في نمو العظام الطويلة في الجنين وفي وقت مبكر بعد الولادة. لا تلعب دورًا فسيولوجيًا مهمًا في معرفتنا بحياة البالغين ؛ ومع ذلك ، فإنه يلعب دورًا مرضيًا مهمًا في التوسط في تدمير العظام وفرط كالسيوم الدم من قبل بعض الأورام التي تتعلم كيفية تنشيط مسار القنفذ النمائي والتعبير عن PTHrP مما يسمح للخلايا السرطانية بإنشاء “ملاذ آمن” على شكل ورم خبيث في العظام. . نظرًا لأن معرفتنا بهذه العملية المثيرة للاهتمام التي ينمو من خلالها السرطان يدمر العظام ، يبدو من المؤكد أن العلاجات الدوائية الناجحة تسعى إلى الحد من تعبير PTHrP أو أن آثارها تقدم فوائد محتملة لمرضى السرطان المتقدم.

لماذا يُطلب PTH المرتبط بالببتيد (PTHrp)؟

كعامل مساعد في تقييم المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم مجهول المنشأ

نبسب ؛

كعامل مساعد في تقييم المرضى الذين يعانون من فرط كالسيوم الدم الخلطي مع الاشتباه في الأورام الخبيثة.