PTH Related Peptid Testi (PTHrp) 

Genel bilgi

Paratiroid hormonu ile ilişkili protein (PTHrP) * 3 vücuttaki çeşitli dokular tarafından üretilen ve çoğunlukla malignitenin hiperkalsemisi ile ilişkili protein hormonları ailesidir

PTHrP *1 , PTH’nin baskılandığı ve malignitesinden şüphelenilen hiperkalsemik hastalarda en çok kullanılanıdır.

PTHrP, tümör tipine göre değişen sıklıkta malignite hiperkalsemili hastalarda referans aralığın üzerindeki seviyelerde bulunur. Katı tümörlü hastalarda hiperkalsemide en sık görülür ve meme tümörlü bu tür hastaların% 85’inde, akciğer ve böbrek yolu orijinli tümörleri olanların% 70’inde ve gastrointestinal sistem tümörleri olanların% 27’sinde referans aralığının üzerindedir.

Habis hiperkalseminin sendromundan sorumlu faktörler benzeri Paratiroid hormonu (PTH), ilk Albright tarafından önerilmiştir ¹1940’larda, renal hücreli karsinomun bir sonucu olarak hiperkalsemili tek bir hastada yapılan klinik gözlemlere dayanarak. Albright, hastasındaki klinik sendromun primer hiperparatiroidizminkine benzer olduğunu ve en muhtemel açıklamanın tümör tarafından üretilen PTH benzeri bir faktörün sorumlu olduğunu ortaya koydu.

Bu düşünce önümüzdeki 40 yıl boyunca devam etti ve 1960’larda ve 1970’lerde PTH’nin belirlenmesi ve antiserumların ve immünoassayların geliştirilmesi ile birlikte, katı tümörler ile birlikte PTH’yi aradı. Bu araştırma, RIA tarafından PTH’nin tanımlanması için kullanılan orijinal antiserumun neden olduğu bazı karışıklıklar dışında, büyük olumsuz sonuçlara sahipti ve bazı araştırmacılar, PTH’nin – veya en azından PTH benzeri moleküllerin – malignite ile ilişkili tümörler tarafından üretildiğini bildirdi. Geçmişe bakıldığında, bu analizler, N-terminal ucunda doğal PTH ile yakından ilişkili olan PTH ile ilişkili peptit (PTHrP) ‘yi zayıf bir şekilde tanımış olabilir.

Durum, 1980’lerde, malignite hiperkalsemi hastalarının sıklıkla nefrojen cAMP’yi arttırdığı ve ayrıca kültür kemik hücrelerinde veya böbrek membranlarında adenilat siklaz aktivitesini arttıran dolaşımdaki bir faktöre sahip olduğu tespit edildi. PTH yaptı ama açıkça PTH değildi.

Böylece, doğal PTH yerine PTH benzeri bir faktörün, hiperkalsemi ile ilişkili tümörler tarafından üretildiği sonucuna varıldı. 1980’lerin sonunda, bu sendromdan sorumlu olan aktif prensip, N-terminal sekansındaki PTH’nin kendisine yakın homolojisine sahip tümörler tarafından üretilen bir peptid olan PTHrP olarak tanımlandı.

Aslında, PTHrP’nin PTH’nin gen çoğaltılmasından sonra ortaya çıktığı bulundu, bundan sonra her iki gen ürünü bağımsız olarak farklı yapısal karmaşıklıklara ve kontrol mekanizmalarına sahip iki molekül olarak gelişti. Bu farklılıklara rağmen, PTHrP, tip 1 PTH reseptörü olan PTH ile paylaştığı reseptörün bağlanması ve aktivasyonu yoluyla hücresel etkiler gösterir.

1990’larda, PTHrP ile ilgili diğer gözlemler, bunun sadece skuamöz hücreli karsinomlar ve malignitenin hümo-hiperkalsemi sendromu ile ilişkili diğer tümörler tarafından değil, aynı zamanda meme kanseri, ve Aslında bazı modellerde meme kanseri ile ilişkili osteolizden sorumluydu.

1980’lerin sonunda tanımlanması ve moleküler klonlamanın ardından, dikkat, PTHrP’nin fizyolojik rolüne dönüştü. 1990’lı yılların ortalarında, kemik biyolojisindeki moleküllerin fizyolojik rollerini nitelemek için yaygın olarak kullanılan genetik fare çalışmaları, PTHrP’nin, normal endokondral kemik oluşumundan ve büyüme plakasındaki kontrollü kıkırdak proliferasyonundan sorumlu olduğunu gösterdi. Perikondral hücreler ve kondrositler, büyüme plakasındaki kıkırdak kalıbın uçlarında PTHrP’yi sentezler.

 PTHrP, kondrosit farklılaşmasını önler, böylece postmitotik hipertrofik kondrositlerin görünümünü geciktirir. Büyüme plakasındaki PTHrP ifadesi, Gli ailesindeki Hint Kirpi ve aşağı akış aracıları tarafından negatif bir geri besleme ilişkisi vasıtasıyla kontrol edilir.

Heterotrimerik G proteinlerinin Gs ve Gg familyaları, PTHrP’nin kondrositler üzerindeki etkilerini, kondrosit proliferasyonunu sürdürmek için bastırılan aşağı akım siklin-cdk inhibitörü p57 ile ve transkripsiyon faktörü Sox9 ile baskılanmalarını sınırlandırmaktadır. PTHrP’nin büyüme plakasındaki bu etkileri, temel fizyolojik rolüne hizmet ediyor gibi görünmektedir.

PTHrP’nin normal osteoblast fonksiyonunda yerel bir rol oynadığı gösterilmiştir.  Farelerde PTHrP’nin osteoblast spesifik ablasyonu, osteoporoz ve bir parakrin fonksiyonunu düşündüren kemik oluşumunda bozulma ile sonuçlanır.

Bu nedenle, PTHrP kemik osteoblastındaki normal osteoblast (ve muhtemelen osteoklast) farklılaşmasını ve aktivitesini düzenleyebilir, ve PTHrP, PTH’ninkine benzer kemik uyarıcı etkileri olan osteoporoz için potansiyel bir anabolik ajan olarak geliştirilmektedir.  Ayrıca, göğüs, idrar kesesi, uterus, vasküler düz kas, kıl folikülleri ve cilt dahil olmak üzere belirsiz önemi olan başka lokal sitokin tipi rollere sahiptir.

Ayrıca plasenta boyunca kalsiyumun anneden fetüse aktarılmasını sağlar.  biyolojik aktivitelere sahip PTHrP’nin Çoklu fragmanları tarif edilmiştir, ancak bunların hiçbiri ya fizyolojik ya da önemli olarak onaylandı in vivo ve hala tartışmalıdır ve araştırma konusu olmaya devam etmektedir.

PTHrP’nin malignitenin humoral hiperkalsemisinde ve metastatik kanserle ilişkili lokalize osteolizde önemli bir rol oynadığı gözlemleriyle malignite hiperkalsemi sendromu kavramlarımız önemli ölçüde değişmiştir.

 1990’lı yılların ortalarına kadar malignitenin humoral hiperkalsemisinin dolaşımdaki bir faktöre (yani PTHrP) bağlı olduğu ve lokalize osteolizin ya lokal sitokinlerden ya da tümör hücrelerinin lokalize kemik yıkımına neden olan doğrudan etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

PTHrP’nin her iki sendromdan da sorumlu olabileceği gözlemiyle, en azından birçok hastada, malignitenin hiperkalsemisinin, bir miktar tümör tarafından aşırı miktarda üretildiğinde (ve dolayısıyla humoral hiperkalsemiye neden olur) ancak diğer durumlarda kemik mikro-ortamındaki metastatik tümör hücreleri tarafından üretildiğinde ve osteolitik kemik metastazlarına neden olduğunda yerel bir faktör olarak işlev görür

Diğer kanser sendromları, PTHrP fazlalığı ile ilişkilidir. Muhtemelen bunlardan en önemlisi, Ogata ve meslektaşları tarafından vurgulanan kaşeksidir. Malignitenin hümoral hiperkalsemisi, hipotalamusun kavisli çekirdeğinde nöropeptid Y gibi orixegenik peptidlerin birikmesine neden olur ve bu peptitler için hem kaşeksi hem de mRNA, anti-PTHrP tedavileri ile azalır. Kaşeksi’nin aslında doğrudan PTHrP’ye bağlı olup olmadığı veya kemik iliğinde artan tümör yükünün bir sonucu olup olmadığı hala net değil.

PTHrP, malignite ile ilişkili bu ortak sendromlara neden olan önemli bir faktör olduğundan, biyolojik aktivitesini bloke etmek için farklı girişimlerde bulunulmuştur. Bir yaklaşım, preklinik modellerde nötralize edici antikorların serum kalsiyumunu azalttığını ve kemik metastazını azalttığını gösteren preklinik çalışmalara dayanarak PTHrP’ye nötralize edici antikorların geliştirilmesiydi.

 Saniyede PTHrP transkripsiyonunu inhibe eden küçük moleküller kullanılıyordu. Tümör hücreleri tarafından PTHrP transkripsiyonunu inhibe eden spesifik küçük moleküller tanımladık. Antimetabolitler olan ve 6-tiyoguanin içeren bu moleküllerin hücre bazlı bir tarama analizinde tanımlanmış ve kemik metastazı ve hiper kalsemi preklinik modellerinde osteolizi azalttığı ve serum kalsiyumunu düşürdüğü bulunmuştur.

Üçüncüsü, PTH reseptörüne bağlanan PTHrP’nin antagonistlerini geliştirmekti, ancak bu, bugüne kadar başarılı terapötiklere yol açmadı. Diğer olasılıklar arasında tümör hücrelerinde PTHrP sinyal iletimini inhibe etmek için küçük molekül yaklaşımları bulunur.

PTHrP üretiminin malign hücreler tarafından düzenlenmesi aşırı ilgi konusudur. Bazı kanser hücreleri neden büyüme plakasının kıkırdak hücrelerinde fizyolojik olarak önemli olan bir peptidi ifade eder? Büyüme plakasında, PTHrP, Kirpi yolu ve Gli transkripsiyonel mediatör ailesi tarafından düzenlenir. Benzer mekanizmaların, biraz daha karmaşık olsa da, kanserle de ilgili olduğuna inanıyoruz.

PTHrP ekspresyonu ile ilişkili katı tümörlerde, PTHrP transkripsiyonunun, gelişmekte olan büyüme plakasında olana benzer Gli ailesi üyeleri tarafından sürüldüğü bulundu. Kanser hücresi, PTHrP ekspresyonunu arttırmak, kemik rezorpsiyonunu başlatmak ve kemik metastazı için bir nidus oluşturmak için embriyonik yaşamda önemli olan, genellikle uykuda olan gelişimsel Hedgehog yolunu kullanır.

İşlem, kemik emildiğinde kemik mikro ortamına salınan TGF-β tarafından tahrik edilir, çünkü kemik matrisinde en bol bulunan büyüme faktörüdür. Bu, metastatik kanserde kemik mikroçevresindeki tümör hücreleri ve osteoklastlar arasındaki kısır döngüye bir başka anlayış seviyesi ekler Bu nedenle, kemik mikroçevresindeki kemik emiliminin bir sonucu olarak salınan TGF-y, PTHrP ekspresyonuna ve kemik emilimine neden olarak, Gli ailesi üyelerinin Kirpi yolunda ekspresyonunu uyarır. Kemiğin emilmesi, tümör hücresi büyümesini ve aktif TGF-y’nin kemik matriksinden salınmasını kolaylaştırır.

PTHrP’nin patolojik rolleri. PTHrP, malignitenin humoral hiperkalsemisi ve lokalize osteolizden sorumlu kansere bağlı kemik hastalığında başlıca faktördür.

 İkinci durumda, şiddetli kemik kaybı başlatılır ve “kısır döngü” ile tetiklenir, böylece tümör kaynaklı PTHrP osteoklastik rezorpsiyonu uyarır. Daha sonra kemikten türetilmiş büyüme faktörlerinin salınması, tümör büyümesi ve tümör hücreleri tarafından PTHrP ekspresyonunu uyarır.

PTHrP bu nedenle oldukça ilginç bir moleküldür. PTH ile aynı ata geninden türetilen embriyonik ve erken doğum sonrası yaşamda uzun kemiklerin gelişmesinde kıkırdak büyümesini düzenlemek için sınırlı bir fizyolojik role sahiptir.

Yetişkin yaşamındaki bilgilerimizde önemli bir fizyolojik rolü yoktur; ancak, gelişimsel kirpi yolunu aktive etmeyi öğrenen ve tümör hücrelerinin kemik metastazı şeklinde “güvenli bir liman” oluşturmasını sağlayan PTHrP eksprese etmeyi öğrenen bazı tümörler tarafından kemik yıkımına ve hiperkalsemiye aracılık eden önemli bir patolojik rolü vardır.

. Kanserin kemiği tahrip ettiği bu ilginç süreç hakkındaki bilgimiz arttıkça, başarılı farmakolojik tedavilerin PTHrP ekspresyonunu sınırlandırmaya çalıştığı veya etkilerinin ileri kanserli hastalar için potansiyel faydalar sağladığı kesin gibi görünmektedir.

PTH Related Peptid (PTHrp) niçin istenir?